A destra e' rappresentato un diagramma con i quattro segmenti del ciclo cellulare. Passando dalla fase G1 alla fase S, la cellula e' obbligata a proseguire sino alla replicazione del DNA cromosomiale e raggiungere i punti di controllo (checkpoints) posizionati al punto di transizione tra la fase G2 e la fase M; questa transizione e' associata e controlla l'ingresso in mitosi. La corretta terminazione del ciclo cellulare richiede:
Sulla sinistra e' rappresentato lo stesso diagramma del ciclo cellulare in cui sono stati evidenziati alcuni geni associati al controllo della transizione tra la fase G1 ed S oppure al controllo della transizione tra la fase G2 ed M. Ad esempio, la p53 agisce prima della replicazione del DNA identificando un eventuale danno al DNA e ritardando l'ingresso nella fase S sinche' il danno non e' stato riparato. I checkpoints del ciclo cellulare sono controllati da chinasi ciclini dipendenti (cyclin dependent kinases = CDK) complessi formati da due proteine - una ciclina (proteina strutturale) ed una chinasi (enzima). In eucarioti superiori, una serie di chinasi agiscono in successione (CDK4, CDK2, and CDC2) agendo assieme a cicline che agiscono in successione (cyclins D, E, A, and B) man mano che la cellula passa dalla fase G1 alla S, quindi alla G2 infine alla M.
Una ciclina si associa ad una CDK per formare un complesso. Se per qualche ragione la cellula rileva un problema nella continuazione del ciclo cellulare, il processo di attivazione del complesso ciclina-CDK non si completa. Se non si verificano problemi, il processo di attivazione del complesso ciclina-CDK viene iniziato da una forforilazione che porta ad una attivazione di un fattore di trascrizione (E2F) per rimozione di un inibitore di E2F (Rb). Il fattore di trascrizione quindi accende la trascrizione di geni necessari per il prossimo passo del ciclo cellulare, inclusi quelli codificanti per la ciclina coinvolta nella transizione di fase successiva. La natura temporanea di questo tipo di controllo e' dovuta al fatto che la proteina ciclina viene completamente e rapidamente degradata dopo il passaggio del checkpoint.
Sulla destra e' rappresentato
il controllo associato alla fase di transizione tra la G1
e la S che coinvolge p53 (un gene soppressore
del tumore) ed Rb (il prodotto di un gene associato
al retinoblastoma - anch'esso un gene soppressore del tumore).
Qualunque mutazione che rimuove o modifica un inibitore che agisce
al checkpoint (come p53) o rimuove o modifica un
inibitore della trascrizione che agisce a questo livello (come
Rb) portera' alla perdita del controllo del ciclo
cellulare, ad una crescita incontrollata e quindi al cancro.
from Science 266:1821-1828, Cell Cycle Control and
Cancer, by Hartwell and Kastan