Altri regolatori del ciclo cellulare

I complessi Ciclina-cdk formano oloenzimi che fosforilano le proteine della famiglia del Retinoblastoma (pRb, p107 e p130) che agiscono a diversi passaggi del ciclo cellulare. I regolatori del ciclo cellulare come p15, p16, p18 e p21 bloccano l'attivita' del complesso ciclina-cdk, prevenendo la fosforilazione del loro targets. La trascrizione del fattore E2F (1-4) e del DPI (1 e 2) che controlla la macchina replicativa del DNA vengono regolati in maniera negativa dall'interazione diretta con pRb, p107 e p130.
Un aspetto comune delle proteine collegate ad pRb ed a geni soppressori del tumore come p53 e p33 ING1 e' la loro abilita' di inibire la proliferazione cellulare. p33 ING1 facilita l'attivita' di p53 e porta all'aumento dell'espressione  di p21, il principale target della regolazione della trascrizione mediata da p53.
Il c-Myc e' un regolatore positivo dei complessi della ciclina G1-cdk e della ciclina E-cdk2. Il  c-Myc puo' aumentare l'attivita' delle cdk activity tramite l'inattivazione funzionale degli inibitori delle cdk, ed inoltre inducendo l'attivita' fosfatasica della Cdc25.

Proteina del Retinoblastoma  (Rb)

Rb gioca un ruolo chiave nel controllo della divisione cellulare e nel differenziamento cellulare. Infatti Rb e una fosfoproteina nucleare che puo' essere fosforilata in maniera dipendente dalla fase del ciclo cellulare. Durante la fase G0 /G1, il differenziamento terminale, la senescenza e la quiescenza, la proteina Rb e' poco fosforilata.

Prima dell'inizio della sintesi di DNA, nella fase G1 tardiva, la proteina Rb viene fosforilata su residui di serina e di treonina. Quindi sottosta' ad ulteriori fosforilazioni durante la proressione del ciclo verso la fase S ed ancora verso le fasi G2/M. Moolti dei gruppi fosfato vengono rimossi quando la cellula rientra nelle fasi G0/G1.

I levelli di fosforilazione sono dipendenti dal ciclo cellulare; ad esempio nel superamento del punto di restrizione della fase G1, Rb viene fosforilato dalle cdk4, 6 attivate nel complesso con la ciclina D. Le forme ipofosforilate predominano in G0 e nella fase G1 precoce, mentre le forme piu' fosforilate sono presenti nelle fasi S, G 2 ed M. Ulteriori livelli di fosforilazione possono apparire in modo dipendente dal tipo di cellula considerata. Quando Rb viene fosforilato, perde di affinita' per la proteina E2F. Tale proteina viene mantenuta nello stato inattivo quando e' coniugata ad Rb, mentre si attiva quando dissocia da Rb iperfosforilato. Nella forma attiva E2F, che e' un fattore di trascrizione, acquisisce la capacita' di attivare la trascrizione di geni coinvolti nella progressione del ciclo da una fase cellulare alla successiva.